En la mayoría de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, más conocida por su sigla como ELA, hay una proteína clave anudada en grupos pero ausente de su lugar habitual en el núcleo de la célula.
Dos equipos de investigadores que trabajan por separado en los Estados Unidos y en el Reino Unido, se concentraron en ese misterio y encontraron un mecanismo molecular que está asociado con el desarrollo de la ELA. Abren la posibilidad de desarrollar un tratamiento contra la enfermedad.
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad progresiva del sistema nervioso que afecta las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal, y causa pérdida del control muscular. En los Estados Unidos se la llama enfermedad de Lou Gehrig, en honor al jugador de béisbol al que se le diagnosticó la enfermedad. Aún no se conocen bien las causas que la originan. Algunos casos son hereditarios.
A menudo la enfermedad comienza con problemas musculares y debilidad en una extremidad o dificultad para hablar. Eventualmente, la ELA afecta el control de los músculos necesarios para moverse, hablar, comer y respirar. Hasta el momento no hay un tratamiento específico para el trastorno.
Los investigadores que publicaron ambos estudios en la revista Nature de esta semana descubrieron que los defectos en una molécula que procesa y prepara el ARN hacen que las células produzcan versiones defectuosas de la proteína UNC13A. Esta proteína influye en la forma en que las neuronas se señalan unas a otras. Las variantes genéticas de la proteína UNC13A asociadas a la ELA agravan el problema, ya que los pacientes con más copias de estas variantes tienden a tener mayores niveles de proteína defectuosa y menor tiempo de supervivencia.
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Encontraron que los pacientes con mutaciones de una proteína murieron más rápidamente después del diagnóstico que los que tenían una o ninguna (Getty)Los científicos pertenecen a la Universidad de Stanford, la Clínica Mayo y al Colegio Universitario de Londres. Por separado, hicieron básicamente el mismo descubrimiento. Sugieren que al corregir la producción de proteínas en los pacientes con ELA, se podría desarrollar una estrategia de tratamiento. Aunque los investigadores tienen un gran desafío por delante: tienen que averiguar cuántas proteínas deben atacar y cuál es la mejor manera de hacerlo.
En la ELA, las neuronas del cerebro y la médula espinal que controlan partes del cuerpo, incluidos los brazos y las piernas, dejan de funcionar y mueren. Al principio, eso puede dificultar el caminar o correr. Con el tiempo, los músculos del pecho que controlan la respiración también fallan. Los pacientes con ELA tienen nudos de proteínas en sus neuronas, a diferencia de las personas sin la enfermedad. Esa proteína, la TDP-43, se adhiere al ARN mensajero y regula qué partes del código genético se utilizan para la producción de proteínas.
El equipo de Aaron Gitler de la Universidad de Standford lleva 15 años estudiando la proteína TDP-43. Están tratando de aclarar las causas de la enfermedad. Encontraron 66 genes que se empalmaban de forma diferente en pacientes con ELA. Uno de ellos, el UNC13A, llamó inmediatamente la atención. Esto se debe a que la proteína, que regula el modo en que las neuronas se envían señales químicas entre sí, se había relacionado con la ELA en estudios genéticos anteriores.
Gitler y su equipo descubrieron que el ARN de la UNC13A en los pacientes con ELA incluía un tramo extra de secuencia genética. Esta secuencia sólo aparecía en las células a las que les faltaba el TDP-43 en su núcleo, lo que sugiere que la proteína normalmente ayuda a recortar esta región. Los errores de empalme eran aún más frecuentes entre los pacientes con variantes genéticas de UNC13A asociadas a un mayor riesgo de ELA.
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Aaron Gitler, genetista de EE.UU, lideró uno de los equipo que encontró una conexión entre una mutación genética que se encuentra en los pacientes con ELA (foto: Paul Sakuma)Una de las estudiantes de postgrado del doctor Gitler, Rosa Ma, fue la que identificó que esas variantes, conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido, no se encontraban en cualquier parte aleatoria de la UNC13A, sino en el lugar del error o cerca de él. Y los pacientes con dos copias de las variantes murieron más rápidamente después del diagnóstico que los que tenían una o ninguna.
Por su parte, el grupo del Colegio Universitario de Londres llevó a cabo el mismo descubrimiento que los de Stanford. Ambos se enteraron del descubrimiento de los otros e hicieron un acuerdo. Subieron los resultados del trabajo al servidor de preimpresión bioRxiv antes de enviarlos a la revista Nature.
“Desgraciadamente, se pone demasiado énfasis en ser el primero en publicar los resultados y, por lo tanto, al principio, saber que otro equipo estaba trabajando en los mismos resultados causó cierta ansiedad”, dijo Pietro Fratta, autor principal del estudio del grupo del Reino Unido, en un correo electrónico a Stat. “La verdad es que es muy emocionante que ambos hayamos llegado a las mismas conclusiones, y esto apoya realmente la ciencia subyacente”.
En tanto el doctor Gitler, que es profesor de genética, comentó en un comunicado: “Sabemos que en aproximadamente el 98% de los casos de ELA se forma esta agregación errónea de proteínas. Y los estudios genéticos anteriores muestran que hay un gen, el UNC13A, que está obviamente relacionado con ELA. Está en el radar de todos, pero nadie sabe cómo contribuye a la enfermedad. Este hallazgo conecta las dos cosas: la patología más común con uno de los factores de riesgo genético más comunes.”
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El astrofísico Stephen Hawking tuvo esclerosis lateral amiotrófica/ArchivoLos investigadores están estudiando ahora cómo convertir su descubrimiento en un tratamiento para la enfermedad. Una forma de hacerlo podría ser con un breve fragmento de código genético que se uniera al ARN mensajero y evitara o corrigiera los defectos de empalme del UNC13A. Esa es la idea en la que se basa Spinraza, un fármaco que ya se indica para la atrofia muscular espinal, una enfermedad neuromuscular debilitante.
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Pero no está claro si la selección de UNC13A por sí sola podría ayudar, o si los investigadores tendrían que atacar toda una serie de errores de empalme. El equipo de Gitler en los Estados Unidos está empezando a abordar esta cuestión. Aun así, los estudios hacen albergar esperanzas a los expertos en ELA, que insisten en que se necesitan tratamientos eficaces y aprobados para la enfermedad.
Para Gitler, es importante tener en cuenta que la mutación en UNC13A, en sí misma, no es una causa de la ELA. Si el TDP43 está presente, como lo está en una célula sana, el fragmento pernicioso puede ser extirpado directamente de la proteína. La ELA es el resultado tanto de una mutación en UNC13A como de un TDP43 disfuncional, entre otras causas. En ese sentido, la UNC13A es un “factor de riesgo”, lo que significa que la mutación en la UNC13A puede ayudar a predecir el riesgo de que una persona desarrolle la enfermedad.
“Pensamos en eso como un talón de Aquiles, un punto débil potencial que podría llevar a la caída de una neurona”, dijo Gitler. Sospecha que podría haber más de estos “talones de Aquiles”, que podrían aumentar el riesgo de que una persona desarrolle ELA. Y ahora, gracias al nuevo enfoque de la estudiante de posgrado para el análisis de datos genómicos y las tácticas experimentales subsiguientes, el equipo tiene una forma fiable de encontrarlos.
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