“¿Quién vigilará a los vigilantes?”, preguntaba el poeta romano Juvenal en el siglo I d.C. La naturaleza lleva mucho tiempo respondiendo a esa misma pregunta. El cuerpo humano contiene proteínas diseñadas para protegernos de los tumores cancerosos. Como la mayoría de las proteínas, para hacer su trabajo correctamente, estos “guardianes” tienen que plegarse en una estructura tridimensional específica, y a menudo necesitan una “mano amiga” para hacerlo.
Por lo tanto, quienes protegen a estos guardianes son las llamadas “proteínas chaperonas”, moléculas que garantizan que las proteínas se plieguen correctamente para que puedan funcionar como se supone que deben hacerlo.
En ocasiones, las mutaciones genéticas en las proteínas guardianas pueden convertirlas de inhibidoras en promotoras del cáncer. Incapaces de discernir el cambio, las “chaperonas” que las protegen, lamentablemente, les brindan la misma asistencia que a las proteínas normales.
En un nuevo estudio, la Dra. Rina Rosenzweig del Departamento de Biología Química y Estructural y su equipo de investigación del Instituto de Ciencias Weizmann han descubierto un mecanismo por el cual las “chaperonas” protegen una proteína con una mutación cancerosa. Sus hallazgos, publicados en Molecular Cell, podrían allanar el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos específicos contra el cáncer.
Una de las familias de “chaperonas” más comunes es la denominada familia de proteínas de dominio J (JDP). En las últimas décadas, los investigadores han descubierto que tiene alrededor de 50 representantes diferentes en el cuerpo humano. Entre sus funciones está la de identificar proteínas que no se han plegado correctamente o cuya estructura se ha desintegrado, y enviarlas para que se replieguen con la ayuda de otras “chaperonas”. Entre otras tareas, los miembros de la familia JDP ayudan en el plegamiento de la proteína p53, conocida como la “guardiana del genoma”.
En su forma habitual, este gen guardián inhibe el crecimiento canceroso, pero pequeños cambios genéticos que sustituyen a uno de sus aminoácidos constituyentes pueden hacer que promueva el cáncer. Estudios anteriores habían demostrado que los guardianes del gen guardián, es decir, las “chaperonas”, proporcionan protección no solo al p53 que funciona correctamente, sino también a su versión cancerosa.
Las “chaperonas” estabilizan la estructura inestable de las proteínas cancerosas y evitan que se adhieran entre sí y formen agregados desordenados que las células normalmente detectarían y desmantelarían, si no fuera por esa misma ayuda.
Parece, por tanto, que las “chaperonas” podrían ser un buen objetivo para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Sin embargo, dado que proporcionan asistencia a una amplia gama de proteínas en la célula, dañar las “chaperonas” podría provocar graves daños secundarios.
Los investigadores del laboratorio de Rosenzweig en el Departamento de Biología Química y Estructural dirigidos por el Dr. Guy Zoltsman, con la participación de Miriam Kuchersky y la Dra. Ofrah Faust, postularon que el estudio de los miembros de la familia JDP que proporcionan asistencia a las versiones cancerosas de la proteína p53 podría descubrir un nuevo objetivo para el tratamiento específico del cáncer.
El primer paso fue identificar exactamente qué miembros de la familia ayudan a la proteína p53 mutada y cancerosa. Para ello, los investigadores examinaron cuatro grupos de proteínas de la familia JDP que habían demostrado tener un impacto en la progresión del cáncer.
Estos experimentos revelaron que solo las proteínas “chaperonas” de la clase A, en particular una llamada DNAJA2, ayudaban a la p53 mutada. Estos hallazgos también se verificaron en células cancerosas, gracias a un proyecto de investigación conjunto con el laboratorio del Prof. Bernd Bukau del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) en Heidelberg. Pero, ¿cómo identifica y protege DNAJA2 a la proteína p53 cancerosa?
Utilizando la tecnología de resonancia magnética nuclear (RMN) de vanguardia del Instituto Clore de Imágenes por Resonancia Magnética de Alto Campo y Espectroscopia de Weizmann, los investigadores lograron descubrir el mecanismo de acción de DNAJA2.
La mayoría de las proteínas de una célula se crean como cadenas moleculares que se pliegan formando una estructura tridimensional en la que los componentes amantes del agua se encuentran en la parte exterior de la estructura de la proteína, de cara al entorno líquido de la célula, mientras que los componentes repelentes al agua se encuentran en la parte interna de la proteína.
En circunstancias normales, al identificar las áreas repelentes al agua que han quedado expuestas en la superficie de la proteína, las “chaperonas” pueden reconocer una proteína que no se ha plegado correctamente o que ha perdido su forma tridimensional normal.
“A diferencia del resto de ‘chaperonas’, DNAJA2 se une a p53 cuando está casi completamente plegado”, explica Rosenzweig. Y agrega: “Resulta que es capaz de identificar proteínas en las que la estructura tridimensional apenas ha comenzado a desintegrarse, mucho antes de que se expongan áreas internas completas”.
Mediante RMN, los investigadores pudieron analizar la interacción entre DNAJA2 y la proteína p53 hasta el nivel de átomos individuales. Esto reveló que las secciones de la “chaperona” con forma de horquilla, que se conocen como horquillas β (horquillas beta), se unen a áreas que parecen acordeones (llamadas láminas β) en el núcleo de la proteína diana.
La estructura de las láminas β se fortalece mediante enlaces de hidrógeno, que permanecen estables durante toda la vida funcional de la proteína. Sin embargo, cuando estos enlaces se aflojan, como sucede en la versión cancerosa del guardián del genoma, aumenta el riesgo de que la proteína se adhiera a otras proteínas. Aquí es donde entran en juego las horquillas: se unen a estas áreas sueltas, las estabilizan y les dan tiempo para reconstruir los enlaces de hidrógeno. Esta protección brindada a las proteínas cancerosas evita que la célula las identifique y las descomponga.
Cuando los investigadores eliminaron la receta de la horquilla del código genético de las “chaperonas”, descubrieron que las “chaperonas” seguían siendo funcionales y que la eliminación dañaba únicamente su unión a proteínas que son especialmente ricas en láminas de acordeón, como p53.
“Dado que la actividad de la ‘horquilla’ está tan concentrada, parece que deberíamos ser capaces de desarrollar tratamientos contra el cáncer apuntando a regiones específicas en ‘chaperonas’ específicas, sin causar un daño significativo al funcionamiento de las células del cuerpo”, dice Rosenzweig.
“Nuestro estudio presenta el objetivo potencial de tales tratamientos, que reducirían la actividad de apoyo al cáncer de DNAJA2″, concluyó.
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