El hígado tiene una extraordinaria capacidad regenerativa pero cuando hay enfermedad hepática terminal, la única opción es el trasplante, algo extremadamente difícil por la escasez de hígados y la alta demanda. Solo en Estados Unidos, el 20% de los pacientes en lista de espera fallece antes de conseguir un donante.
Aunque se están realizando esfuerzos ambiciosos para crear órganos completos en laboratorios, el tamaño máximo de las estructuras hepáticas diseñadas hasta ahora ha sido insuficiente para ayudar a los pacientes pero, ahora, un equipo de científicos del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, la Universidad de Boston y el MIT, ha propuesto un cambio de paradigma cuyos detalles se han publicado este viernes en la revista Science Advances.
La nueva estrategia propone -en lugar de fabricar un órgano completo fuera del cuerpo-, implantar una estructura pequeña y «programarla» genéticamente para que crezca directamente dentro del paciente.
Para ello, los investigadores idearon una técnica denominada BOOST (bioengineered on-demand outgrowth via synthetic biology triggering o crecimiento bioingenierizado bajo demanda mediante activación por biología sintética) cuyo objetivo es crear un «hígado satélite» que pueda expandirse tras su injerto para aliviar la carga metabólica del órgano dañado.
El equipo tuvo que descifrar primero por qué las células hepáticas dejaban de crecer cuando estaban muy juntas. Tradicionalmente se sabe que el crecimiento del hígado está regulado por factores de crecimiento (GFs) solubles, pero los investigadores descubrieron que, aunque una combinación de cuatro factores específicos de crecimiento (HGF, TGFa, WNT2 y RSPO3) funcionaba en células dispersas, era ineficaz en tejidos densos.
Pero el equipo identificó un «punto de control de densidad» mediado por una proteína llamada YAP.
En condiciones de alta densidad celular, esta proteína se degrada, lo que detiene la proliferación, de modo que para superar este obstáculo, usaron ingeniería genética para crear una versión de YAP que no se degradara, así descubrieron que el crecimiento masivo de tejido humano solo ocurría cuando se combinaban ambos elementos: los factores de crecimiento y la activación de la proteína YAP.
Biología sintética
Para convertir este hallazgo en una terapia segura, utilizaron herramientas de biología sintética para diseñar dos componentes clave en el tejido 3D, los hepatocitos (modificados para expresar la proteína YAP no degradable) y las células de fibroblastos (modificados para secretar los cuatro factores de crecimiento necesario).
La innovación fundamental radica en que la expresión de estos genes se hizo «inducible». El crecimiento solo se activa mediante la administración de doxiciclina (DOX), un antibiótico común y seguro. Si se retira el fármaco, las células dejan de proliferar y regresan a un estado estable.
En pruebas de laboratorio, siete días de tratamiento con DOX provocaron una expansión robusta del tejido.
Pero la prueba de fuego para el crecimiento diseñado con BOOST en tejidos hepáticos 3D era ver si se expandirían de manera similar tras su implantación en ratones vivos tratados sistémicamente con DOX durante el mismo periodo.
Tras una semana, el tejido mostró una proliferación del 500% y una duplicación de los hepatocitos. Además, los tejidos hepáticos fueron bien tolerados por los ratones, que no desarrollaron fibrosis ni tumores.
«Estos resultados fueron particularmente emocionantes para nosotros», asegura la líder del estudio, Amy Stoddard.
«Antes de nuestro trabajo, siempre se había requerido una lesión en el hígado del huésped para desencadenar el injerto y la proliferación de hepatocitos. Aquí pudimos eliminar esa dependencia y activar el crecimiento bajo demanda del tejido hepático implantado en un huésped completamente sano».
En el futuro, el equipo explorará la capacidad del tejido hepático potenciado por BOOST en un contexto de lesión hepática.
«Nuestra estrategia BOOST sienta las bases para un futuro en el que las terapias celulares de órganos sólidos puedan controlarse de forma no quirúrgica según las necesidades de los pacientes y sus médicos», asegura la directora de la investigación, Sangeeta Bhatia.
«Más allá del tratamiento de enfermedades hepáticas, la premisa de BOOST podría aplicarse a otras terapias de tejidos diseñados que se ven limitadas de manera similar por los desafíos asociados con el aumento de escala del tejido, como el tejido cardíaco o pancreático diseñado para abordar enfermedades graves», concluye.
BBC
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