Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), Brasil, en colaboración con el University College London, Reino Unido, pudieron probar en un modelo animal que el paladar hendido, también conocido como labio leporino, ocurre como resultado de la asociación de dos eventos: uno genético y el otro causado por inflamación durante el embarazo, en el período de formación y desarrollo del embrión.
La prevalencia en la Argentina es de, aproximadamente, 15 afectados cada 10 mil nacimientos. El ministerio de Salud implementó, a partir de 2015, una red nacional para la atención de niños con fisuras orales a través de un trabajo conjunto entre la Red Nacional de Anomalías Congénitas (RENAC) y el Programa SUMAR.
La clave del labio leporino estaría en el componente ambiental
Los investigadores llevan años siguiendo a familias con casos de labio leporino y existía la sospecha de que para que se produjera la malformación se requería de un componente ambiental, además del genético, explica la investigadora del CEGH-CEL María Rita Passos-Bueno, quien coordinó la investigación publicada en Nature Communications.
“Al hacer la secuenciación genética de estas personas, vimos que aunque muchos de ellos tenían la mutación en el gen CDH1, una parte importante no tenía la malformación. Le faltaba una pieza que explicara completamente lo que llevó a la aparición del labio leporino”.
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La proteína E-cadherina, que es codificada por el gen CDH1, ilustra cómo una mutación en uno de sus alelos puede conducir a la formación de labio leporino y también a un tipo particular de cáncer de estómago.
“Varios estudios sugieren un patrón de herencia multifactorial, que depende de la interacción de factores ambientales y genéticos. Además, tenemos conocimiento de la interacción/exposición a bacterias/inflamación y un cierto tipo de cáncer gástrico asociado a una variante en CDH1. Por lo tanto, decidimos invertir en busca de factores ambientales. Elegimos la inflamación basándonos en los datos de la literatura ya asociados con las fisuras”.
Una mutación, la causa del labio leporino
La mutación interfiere con el proceso de migración de las células de la cresta neural, aquellas que están presentes en el desarrollo del embrión y que se diferencian a la formación de huesos, cartílagos, tejido conectivo de la cara, entre otros tipos celulares. Con el deterioro de la migración de las crestas neurales durante el desarrollo embrionario, el proceso de diferenciación se ve afectado, lo que puede causar el labio leporino.
Sin embargo, como señala Passos-Bueno, esta variante por sí sola no podría explicar completamente el problema hereditario del labio leporino. “Cuando hay una falta en ambos alelos de CDH1, el embrión muere. Cuando un alelo es normal y el otro mutable, es compatible con la vida y en la mayoría de los casos no hay malformación”, dice Passos-Bueno.
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Los investigadores comenzaron a investigar algún factor ambiental que podría contribuir al proceso. “Los datos de la población de personas con labio leporino muestran que la obesidad, la diabetes y otras situaciones que son proinflamatorias, como la infección materna (episodios de fiebre durante el embarazo) son factores de riesgo para que el niño nazca con fisuras. Los resultados del estudio mostraron que las moléculas inflamatorias, llamadas citoquinas, inducen una hipermetilación del gen CDH1″, dice Passos-Bueno.
En el caso del labio leporino y paladar hendido, se produjo epigenética, es decir, modificaciones bioquímicas en las células causadas por estímulos ambientales (en este caso inflamación) que promueven la activación o silenciamiento de genes, sin causar cambios en el genoma del individuo.
La metilación es una modificación bioquímica que consiste en la adición de un grupo metilo a la molécula de ADN a través de la acción de enzimas. Es un proceso natural y necesario para el funcionamiento del organismo, mediante el cual se modula la expresión de genes. Sin embargo, cuando se desregula, como en el caso de la hipermetilación de CDH1, puede causar disfunciones en las células y contribuir al desarrollo de enfermedades y malformaciones.
La investigación no pudo mostrar qué tipos de inflamación asociados con la mutación pueden conducir a la malformación. “Todavía no tenemos claro cuáles son estas inflamaciones. Pero es importante saber que un factor de riesgo ambiental por sí solo no conducirá al labio leporino”, explica el investigador.
Cómo fueron las pruebas para estudiar el labio leporino
En el estudio, además de las pruebas in vitro realizadas en células humanas, los investigadores hicieron experimentos en ratones y ranas para demostrar que la inflamación estaba desencadenando la hipermetilación en el gen CDH1. Las células y embriones de ratones y ranas fueron expuestos a factores ambientales a través de partículas de bacterias que producen inflamación.
Después, las mujeres con copias normales del gen también fueron expuestas a la inflamación. Cuando las hembras con una copia mutada del gen fueron expuestas a la inflamación, los investigadores observaron que la descendencia tenía defectos en la migración de la cresta neural, lo que puede explicar la aparición de la fisura.
La investigación pretende, en el futuro, identificar qué inflamaciones, combinadas con la variante CDH1, pueden conducir a malformaciones. “Tenemos la intención de investigar este tema. La identificación de los factores que activan la inflamación materna será importante para el establecimiento de medidas preventivas para el labio leporino y el paladar hendido”, concluyó Passos-Bueno.
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